În 189 î.e.n., cel mai mare suvernn Seleucid, Antioehos al IlI-lea , pierde la Magnesia cea mai importantă dintre bătăliile sale, fiind silit să renunţe la posesiunile din Asia Mică, de la nord de munţii Taur. De destrămarea statului seleucid, impulsionată de această înfrangere, profită doi dintre generalii lui Antiochos al III-lea: Artaxis şi Zariados, satrapii seleucizi din Armenia Mare şi din Sophena, care se proclamă regi independenţi. Artaxis I (în armeană - Artashes), devenea, deci, al armenilor, ureînd pe tronul unui stat care, cu secole ni urmă, jucase un rol de maximă importanţă în echilibrul de forţe din Orientul Apropiat, vechiul Urartu .
Veniţi în Urartu în secolul al VII-lea î.e.
n., din regiunea ( liaiassa de pe Eufratul Superior, armenii fuseseră asimilaţi de urarţi şi, în acest fel, se născuse poporul armean. Statul fondat de armeni (aceştia îşi ziceau „chaik", după numele Strămoşului lor, poate legendar, Chaika, zeificat) a fost dependent de medo-perşi, încorporat în statul Ahemenizilor şi a fost inclus, apoi, în imperiul lui Alexandru cel Mare, iar după moartea acestuia, în regatul Seleucizilor. Era vorba, însă, de o dependenţă nominală, suveranii armeni ducand, de fapt, o politică independentă. Statul sclavagist armean, dispunand de stăpanirea celebrului „Drum regal", principala arteră a comerţului caravanier care lega Mesopotamia şi Siria de Asia Mică şi, spre nord şi est, de Transcaucazia şi de drumul spre Asia Centrală, controla o bună parte din tranzitul cu metale, în special fier, pentru întreaga zonă străbătută de acest drum. în vremea domniei lui Artaxis I (189-161 î.e.n.), Armenia Mare traversează o perioadă de înflorire economică, mai ales în domeniile comercial şi al meşteşugurilor.
Noua capitală construită de Artaxis I, Artaxata (Artashat), pe malul Araxului, în apropiere de vechiul Armavir, devine în acest fel un centru de primă mărime al comerţului şi meseriilor în Orientul antic. Şi în politica externă, Artaxis I, excelent general, a obţinut succese în urma unor campanii militare victorioase purtate dincolo de Podişul armean, pe teritoriile persane. După moartea sa, în istoria Armeniei este marcată o perioadă de declin, mai cu seamă în situaţia externă a statului, datorată consolidării Pârtiei, care se desprinsese de regatul seleucid mai de mult, în 248 î.e.n., sub conducerea suveranilor Arsacizi. Regatul armean îşi va recapata influenţa şi va atinge apogeul sub Tigranes al ll-lea (v.), în secolul I î.e.n.
După prăbuşirea statului persan, teritoriile armene devin independente. Armenia de Sud a recunoscut formal autoritatea lui Alexandru cel Mare. Armenia Mică, a cărei istorie este puţin cunoscută, a fost anexată, apoi, în 115 î.e.n., la regatul Pontului (v. Mitridate al Vl-lea). O altă regiune armeană foarte fertilă, din sud-vestul podişului Armeniei, numită Sophena, a constituit una din satrapiile seleucide.
Armenia propriu-zisă, care ocupa teritoriul tradiţional al vechiului Urartru (între lacurile Van şi Urmia, în centrul Podişului Armeniei), a făcut, de asemenea, parte din statul seleucid. Mai spre nord, pe valea Araxului, tot un teritoriu urart, se formase o altă regiune armeană, Airarat, şi ea în regatul Seleucizilor, condusă de dinastia Orontidă, urmaşă a satrapilor acestor zone din vremea Ahemenizilor. Airaratul, care avea capitala la Armavir (fostul Arghiştihinili), devine independent în vremea luptei dintre diadohi şi, în 220 î.e.n., Antiochos al III-lea cucereşte regatul şi îl anexează la Armonia propriu-zisă, care a început a se numi Armenia Mare.